卢修斯制药普纳替尼45mg

类别: 核心产品

时间: 2024-04-13

品名：普纳替尼

通用名：Ponatinib

剂型：pian剂

包装：30片

规格：45mg

产地：老挝

药监局备案注册文号：04 L 1092/24

国家食品药品检验中心检验号：0670-24

普纳替尼说明书

商品名称：LuciPona

生产商：卢修斯制药 Lucius

中文名称：普纳替尼 

英文名称： Ponatinib

药品批准文号：04 L 1092/24

 

 

【概括】

普纳替尼(Ponatinib)适用于治疗以下患者:1、费城染色体阳性急性淋巴细胞Ph+ ALL)。2、慢性粒细胞CML)。

 

【适应症】

普纳替尼是一种激酶适用于治疗患有以下疾病的成年患者：

1、慢性期（CP）慢性粒细胞CML），对至少两种先前的激酶具有耐药性或不耐受性。

2、加速期（AP）或母细胞期（BP）CML或费城染色体阳性急性淋巴细胞Ph+ALL），没有其他激酶剂。

3、T315I阳性CML（慢性期、加速期或爆发期）或T315I阴性Ph+ALL。

 

【剂型和规格】

45mg/片，30片/瓶

【贮存】

 贮存于20°C ～25°C (68°C ～77°F)；允许范围为15～30°C (59–86°F)温度条件下短途运输。

 

 

【用法用量】

1、CP-CML的推荐剂量：起始剂量为45 mg，每日口服一次；当BCR-ABL1IS≤1%时，减至15 mg，每日一次。

2、AP-CML、BP-CML和Ph+ALL的推荐剂量：起始剂量为45 mg，每日口服一次。

3、肝损伤患者：将起始剂量降至30 mg，每日口服一次。

4、随餐服用或不随餐服用均可。

 

【 不良反应】

1、动脉闭塞事件

2、静脉栓塞事件

3、

4、肝毒性

5、

6、

7、

8、眼毒性

9、出血

10、液体滞留

11、

12

13溶解综合征

14、可逆性后部白质脑病综合征

15、伤口愈合不良和胃肠道穿孔

 

【 注意事项】

1、动脉闭塞事件

动脉闭塞事件(AOE)，包括发生在接受普纳替尼(Ponatinib)治疗的患者中。

在PhALLCON中，163名患者中有6%发生了AOE，其中分别有3.1%、1.8%和1.2%的患者发生了脑血管和外周血管AOEAOE发作的中位时间为11.3个月(范围:8天至2.8年)。3.7%的患者出现3级或4级AOEs常见的3级或4级AOE为1.2%)、外周动脉闭塞性疾病(1.2和脑血管意外(各0.6%)。1例(0.6%)患者发生致命性AOE猝死。AOE随着年龄的增长而更加频繁。

 

2、静脉栓塞事件

接受普纳替尼(Ponatinib)治疗的患者发生了严重或重度VTE。

在PhALLCON中，163例患者中有12%发生VTE，其中严重或重度(3级或4级)占3.1%。VTE包括深静脉形成(6%)、浅静脉形成(2.5%)、栓塞(1.8%)、肺栓塞和形成(各1.2%)、颈静脉形成和静脉阻塞(各0.6VTE事件的中位发病时间为2.5个月(范围:6天至1.8年)。

在OPTIC中，起始剂量为 45 毫克的 94 名患者中，有 1 名患者发生了 VTE（1级静脉闭塞）。

在PACE中，449名患者中有6%发生VTE，其中严重或重度(3级或4级)占5.8%。VTE包括伴有视力丧失的深静脉形成(2.2%)、肺栓塞(1.8性浅静脉炎(0.7静脉阻塞(0.7%)和静脉形成(0.4%)。62例BP-CML患者中10%、32例Ph+ ALL患者中9%、270例CP-CML患者中6%、85例AP-CML患者中3.5%发生VTE。

监测是否有室性心动过速的迹象。中断给药，然后根据严重程度恢复相同或降低的剂量或中断普纳替尼(Ponatinib)

 

3、

接受普纳替尼(Ponatinib)治疗的患者中发生过致死性、严重或重度事件。

在PhALLCON中，163名患者中有6%发生1.2%出现严重或重度(3级或4级)常报告的事件(> 1名患者)是脑钠肽(BNP)升高(2.5%)。

在OPTIC中，在接受45毫克起始剂量的94名患者中，13%的患者发生了1.1%出现严重或重度(3级或4级)常报告的事件(>各1例)为左心室肥厚(3.2%)和BNP升高(3.2%)。

在PACE中，出现致命性或严重的发生率为9%(449例)；7%出现严重或重度(3级或以上常报告的事件(≥2%)为充血性3.1%)、射血分数下降(2.9%)和2%)。

监测患者是否有与一致的体征或症状，并按照临床指示管理中断给药，然后以减少的剂量恢复给药，或因新的或恶化的而中断普纳替尼(Ponatinib)。

 

4、肝zhong毒

普纳替尼(Ponatinib)可导致肝包括肝衰竭和3例患者发生了导致的严重肝功能衰竭，其中1例患者的肝功能衰竭发生在开始接受普纳替尼(Ponatinib)治疗后1周内。这些病例发生在接受单药治疗的BP-CML或Ph+ ALL患者中。

在PhALLCON中，163名患者中有66%发生肝毒性；30%出现3级或4级肝毒性。肝毒性发生的中位时间为15天(范围:1天至10个月常见的肝毒件是丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶()、胆红素和碱性酶升高，白蛋白减少，血纤维蛋白原减少。在报告ALT或AST升高的73名患者中，有6%的患者在后一次随访时仍未消退。

在OPTIC中，在开始服用45毫克剂量的94名患者中，28%的患者发生了肝毒性；6%出现3级或4级肝毒性。肝毒性发生的中位时间为1.9个月，范围为3天至4.1年常见的肝毒件是ALT、AST、碱性酶和升高。在报告ALT或AST升高的21名患者中，有29%的患者在后一次随访时事件尚未解决。

在PACE中，449名患者中有32%发生肝毒性；13%经历过3级或4级肝毒性。肝毒性发生的中位时间为3.1个月，范围为1天至4.9年常见的肝毒件是ALT、AST、胆红素和碱性酶升高。在报告ALT或AST升高的88名患者中，有9%的患者在后一次随访时事件尚未解决。

在基线时监测肝功能检测，然后至少每月一次或根据临床指示进行监测。中断给药，然后根据严重程度恢复低剂量给药或中断普纳替尼(Ponatinib)。

 

5、

接受普纳替尼(Ponatinib)治疗的患者出现了严重或重度包括危象。

在PhALLCON中，163名患者中有34%发生14%发生严重或重度根据生命体征数据，60例初始血压正常的患者中有15例(25%)出现1级血压升高，134例初始血压低于2级的患者中有67例(50%)出现2级血压升高，63例出现3级血压升高，初始血压低于3级的患者160例(39%)。

在OPTIC中，在开始服用45毫克剂量的94名患者中，32%的患者报告有事件；12%发生严重或重度根据生命体征数据，18例初始血压正常的患者中有8例(44%)出现1级血压升高，81例初始血压低于2级的患者中有28例(35%)出现2级血压升高，92例初始血压低于3级的患者中有18例(20%)出现3级血压升高。3例(3.2%)出现危象。

在PACE中，449名患者中有32%报告有事件；13%发生严重或重度在基线血压正常的患者中，449名患者中有44%出现2级或更高的收缩压或舒张压基线后升高。1级BP升高发生率为26%，2级为45%，3级为26%。两名患者(< 1%)出现4级(危象)。

患者可能需要对伴有意识模糊胸痛或气促的进行紧急临床干预。根据基线和临床指示监测血压，并根据临床指示管理如果未对进行控制，则中断、减少剂量或停止普纳替尼(Ponatinib)。对于显著恶化、不稳定或治疗耐药的中断普纳替尼(Ponatinib)并考虑评估肾动脉狭窄。

 

6、

接受普纳替尼(Ponatinib)治疗的患者发生了严重或重度。

在PhALLCON中，163例患者中有34%发生15%出现严重或重度(3级或4级发病的中位时间为8天(范围:1天至2年)。在7例导致剂量调整的临床患者中三周内消退。25%的患者出现淀粉酶升高的实验室检测异常，而60%的患者出现脂肪酶升高。

在OPTIC中，在开始接受45毫克剂量治疗的94名患者中，23%的患者发生15%出现严重或重度(3级或4级导致1.1%的患者停药，20%的患者停药和/或减少剂量发病的中位时间为23天(范围:3天至5.6个月)。在2例导致剂量调整或治疗中止的临床患者中在2周内消退。11%的患者出现淀粉酶升高的实验室检测异常，34%的患者出现脂肪酶升高。

在PACE中，449名患者中有26%发生17%出现严重或重度(3级或4级导致0.4%的患者停药，17%的患者停药和/或减少剂量发病的中位时间为29天(范围:1天至4年)。在28例导致剂量调整或治疗中止的临床病例中，有19例在2周内消退。18%的患者出现淀粉酶升高的实验室检测异常，而39%的患者出现脂肪酶升高。

前2个月每2周监测一次血肪酶，此后每月或根据临床指示监测一次。考虑对有或酒精滥用史的患者进行额外的血肪酶监测。中断给药，然后根据严重程度恢复相同或减少的剂量或中断普纳替尼(Ponatinib)。当脂肪酶升高伴有腹部症状时，评估yan。

 

7、新诊断慢性期CML的毒性增加

在一项对新诊断的CP-CML患者进行治疗的前瞻性随机临床试验中，单剂普纳替尼(Ponatinib)45毫克每日一次增加了严重不良反应的风险。与单剂400毫克每日一次相比增加2倍。治疗的中位暴露时间小于6个月。为了安全起见，试验暂停了。与组相比，普纳替尼(Ponatinib)组发生动脉和静脉形成和闭塞的频率至少高一倍。与接受治疗的患者相比，接受普纳替尼(Ponatinib)治疗的患者出现肝毒性以及皮肤和皮下组织疾病的发生率更高。I结论对于新诊断出的CP-CML患者，不建议使用或不使用ICG进行治疗。

 

8、

在PhALLCON中，163名患者中有68%发生周围变；3.1%出现3级或4级周围变常见的周围为周围33%)、感觉异常(22%)和周围感觉12%)。周围变的中位发病时间为1.1个月(范围:1天至17.2个月)。163例患者中有0.6%报告有颅

在OPTIC中，在开始接受45 mg剂量治疗的94名患者中，9%的患者发生了6%的患者发生周围变常报告的周围为感觉减退(2.1%)、肌无力(2.1%)和感觉异常(2.1%)。2例患者出现颅。周围变和颅变的中位发病时间为7.7个月(范围:1.5个月至1.4年)和2.1年(范围天至4.2年)。

在PACE中，22%的患者发生2.4%出现3级或4级变。449例患者中有20%发生周围变；1.8%出现3级或4级周围变常见的周围为感觉异常(5%)、周围4.5%)和感觉减退(3.6%)。3%的患者出现颅0.7%为3级或4级。周围病变和颅病变的中位发病时间为5.3个月(范围:1天至4.6年)和1.2年(范围:18天至4年)。

监测患者的变症状，如感觉减退、感觉亢进、感觉异常、不适、灼热疼痛或无力。中断给药，然后根据严重程度恢复相同或减少的剂量或中断普纳替尼(Ponatinib)。

 

9、眼毒性

在普纳替尼(Ponatinib)治疗的患者中发生了导致失明或视力模糊的严重眼毒性。

在PhALLCON中，163名患者中有33%发生眼毒性；1.8%出现严重或重度眼毒性常见的眼部毒性反应为视力模糊和4.3%的患者出现毒性；0.6%出现3级静脉阻塞常见的毒件(> 1名患者)为出血(1.8%)。

在OPTIC中，在接受45毫克起始剂量的94名患者中，11%的患者发生眼毒性；1.1%出现严重或重度眼毒性常见的眼部毒性反应为视力模糊和眼部疼痛。2.1%的患者出现毒性，包括年龄相关性黄斑变性和静脉阻塞。

在PACE中，449名患者中有30%发生眼毒性；3.6%出现严重或重度眼毒性常见的眼部毒性反应为视力模糊和眼部疼痛。3.6%的患者出现毒性常见的毒性反应为黄斑水肿静脉阻塞出血和玻璃体浮物(各0.7%)。

在基线和治疗期间定期进行的眼部检查。

 

10、出血

接受普纳替尼(Ponatinib)治疗的患者中发生了致命性和严重的出血事件。

在PhALLCON中，163例患者中有31%发生出血；2.5%出现严重出血。颅内出血是常报告的严重出血，发生率为1.2%。

在OPTIC中，在开始接受45毫克剂量治疗的94名患者中，12%的患者发生出血；1例出现严重硬膜下。

在PACE中，449名患者中有28%发生出血；6%发生严重出血，1.3%发生致命性出血。在AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者中，严重出血事件的发生率较高。胃肠道出血和硬膜下是常报告的严重出血，各发生在0.9%的患者中。大多数出血发生在4级血小板减少症患者。

监测出血情况，并按照临床指示管理患者。中断给药，然后根据严重程度恢复相同或减少的剂量或中断普纳替尼(Ponatinib)。

 

11、液体潴留

接受普纳替尼(Ponatinib)治疗的患者中发生了致命和严重的液体潴留事件。

在PhALLCON中，163名患者中有24%出现液体潴留；1.2%出现严重积液，包括心包积液(1.2常见的积液为外周水肿(11%)和6%)。

在OPTIC中，在开始接受45 mg剂量治疗的94名患者中，5%的患者出现液体潴留常见的液体潴留事件为外周水肿(2.1%)和2.1%)。

在PACE中，449名患者中有33%发生液体潴留事件；4.5%出现严重积液。一例脑水肿是致命的。严重积液包括1.6%)、心包积液(1.6%)和血管性水肿(0.4常见的液体潴留事件为外周水肿(179%)、心包积液(4.2%)和外周肿胀(3.8%)。

监测液体潴留，并按照临床指示管理患者。中断给药，然后根据严重程度恢复相同或减少的剂量或中断普纳替尼(Ponatinib)。

 

12、

在PhALLCON中，163名患者中有22%发生事件；2.5%发生3级或4级包括心动过速房颤和室上性心动过速(各0.6%)。

在OPTIC中，在开始接受45毫克剂量治疗的94名患者中，16%的患者发生了4.3%发生3级或4级3级或4级包括房颤、心肺骤停、室上性期外收缩和晕jue。

在PACE中，449名患者中有20%发生7%发生3级或4级在报告有的89名患者中，3.4%的患者发生了室性其中一起事件为3级或4级。1%的患者出现导致起搏器植入的症状性缓慢房颤是常见的8%)，3.3%为3级或4级。其他3级或4级事件包括2%)、心动过速和心动过缓(各0.4%)、QT间期延长、心房扑动、窦性心动过缓、室上性心动过速、室性心动过速、房性心动过速、房室传导阻滞完全、心肺骤停、意识丧失和窦房结功能障碍(各0.2%)。31例患者因住院。

监测提示心率减慢头晕)或心率加快(胸痛、心悸或头晕)的体征和症状，并按照临床指示对患者进行管理。中断给药，然后根据严重程度恢复相同或减少的剂量或中止普纳替尼(Ponatinib)。

 

13

在PhALLCON中，163例患者中有66例发生中性粒细胞减少(63例发生3级或4级)，65例发生血小板减少(62例发生3级或4级)，53例发生38例发生3级或4级)。出现3级或4级的中位时间为27天(范围:1天至9.2个月)。

在OPTIC中，接受45毫克起始剂量治疗的94例患者中，55%发生中性粒细胞减少(22例发生3级或4级)，65%发生血小板减少(31例发生3级或4级)，35%发生14例发生3级或4级)。出现3级或4级的中位时间为1.4个月(范围:1天至1.2年)。

在PACE中，中性粒细胞减少发生率为56%(3级或4级发生率为34%)，血小板减少发生率为63%(3级或4级发生率为40发生率为52%(3级或4级发生率为20%)。AP-CML患者的发生率较高，BP-CML和Ph+ ALL高于CP-CML患者。治疗早期观察到严重3级或4级)，中位发病时间为29天(范围:1天至4.1年)。

在前3个月每2周获取一次全血细胞计数，然后每月或根据临床指示获取一次。如果ANC小于1 x 109/L或血小板小于50 x 109/L，则中断ICLUSIG，直至ANC至少为1.5 x 109/L，血小板至少为75 x 109/L，然后以相同或减少的剂量恢复。

 

14溶解综合征

在PhALLCON中，163名患者中有0.6%出现严重溶解综合征(TLS)。10%的患者发生高尿酸血症。

在OPTIC中，在开始接受45毫克剂量治疗的94名患者中，1.1%的患者发生了严重的TLS。2.1%的患者发生高尿酸血症。

在PACE中，449名患者中有0.4%出现严重TLS。1例发生在晚期AP-CML患者中，1例发生在BP-CML患者中。7%的患者发生高尿酸血症。

开始普纳替尼(Ponatinib)前，确保充分水化并治疗高尿酸血症。

 

15、可逆性后部白质脑病综合征

可逆性后部白质脑病综合征(RPLS；也称为可逆性后部脑病综合征)的研究。患者可表现为癫痫警觉性下降、精能改变、视力丧失以及其他视觉和障碍。必须进行磁共振成像(MRI)以确认诊断。中断普纳替尼(Ponatinib)直至问题解决。RPLS病消退后，患者恢复普纳替尼(Ponatinib)的安全性尚不清楚。

 

16、伤口愈合不良和胃肠道穿孔

接受普纳替尼(Ponatinib)治疗的患者出现伤口愈合受损。择期手术前至少1周。在大手术后至少2周内不要给药，直到伤口充分愈合。在伤口愈合解决后恢复普纳替尼(Ponatinib)的安全性尚未确定。

 

17、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和动物研究发现，普纳替尼(Ponatinib)对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在形成期间对妊娠动物口服普纳替尼(Ponatinib)，在低于45毫克/天推荐人用剂量的暴露量下引起不良发育影响。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的雌性在使用普纳替尼(Ponatinib)治疗期间和后一次给药后3周内使用有效避孕方法。

 

【特殊人群用药】

1、妊娠期

基于在动物中的发现及其作用机制，普纳替尼(Ponatinib)对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。尚无关于孕妇使用普纳替尼(Ponatinib)的可用数据。在动物生殖研究中，在形成期间对妊娠动物口服帕那替尼，在低于45毫克/天推荐人用剂量的剂量下引起了不良发育影响。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

 

2、哺乳期

前尚无关于普纳替尼(Ponatinib)在人乳中的存在、对喂养儿童的影响或对产奶量的数据。由于喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在使用普纳替尼(Ponatinib)治疗期间和后一次给药后1周内不要进行喂养。

 

3、具有生殖潜力的男性和女性

妊娠期女用普纳替尼(Ponatinib)可能对胎儿造成伤害。

在开始使用普纳替尼(Ponatinib)之前，检查具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

告知有生殖潜力的女性在使用普纳替尼(Ponatinib)治疗期间和后一次给药后3周内使用有效避孕方法。

根据动物数据，普纳替尼(Ponatinib)可能会损害具有生殖潜力的MV性的生育力。尚不清楚这些对生育力的影响是否可逆。

 

4、儿童使用

普纳替尼(Ponatinib)在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

 

5、老年用药

在163例在PhALLCON中接受普纳替尼(Ponatinib)治疗的Ph+ALL患者中，21%为65岁及以上，7%为75岁及以上。总体而言，与较年轻患者相比，未观察到65岁及以上患者之间普纳替尼(Ponatinib的差异。65岁及以上的患者中有21% (7/34)发生AOE，65岁以下的患者中有2.3% (3/129)发生AOE。

在开始服用45毫克视管普纳替尼(Ponatinib)的94例CP-CML患者中，17%为65岁及以上，2.1%为75岁及以上。与65岁以下的患者(47%)相比，65岁及以上的患者在12个月时的BCR::ABL1IS率较低(27%)。65岁及以上的患者中有38% (6/16)发生AOE，65岁以下的患者中有9% (7/78)发生AOEs。

在449例在PACE中接受普纳替尼(Ponatinib)治疗的患者中，35%为65岁及以上，8%为75岁及以上。在CP-CML患者中，65岁及以上患者的主要细胞遗传学应答率(40%)低于65岁以下患者(65%)。

65岁及以上的患者更可能出现不良反应，包括血管闭塞、血小板计数下降、外周水肿、脂肪酶增加、呼吸困难、乏力、肌肉痉挛和食欲下降。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，这反映了肝功能或心功能下降以及伴随疾病或其他治疗的频率更高。

 

6、肝功能损害

与肝功能正常的患者相比，肝功能损害的患者更可能发生不良反应。对于接受单药治疗的CP-CML、AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者，对于已有肝功能损害的患者(Child-Pu A、B或C)，应减少普纳替尼(Ponatinib)的起始剂量。对于新诊断为Ph+ ALL的患者，当对轻度肝功能损害(Child- Pu A)的患者给予普纳替尼(Ponatinib)时，不建议调整剂量。没有新诊断为Ph+ ALL且先前存在中度或重度肝功能损害(Child-Pu B或C)的患者的临床数据，应密切监测患者的不良反应发生率是否可能增加。在出现不良反应时修改普纳替尼(Ponatinib)剂量。尚未在肝功能损害患者中研究多剂量或高于30毫克剂量的安全性。

 

【相互作用】

其他对普纳替尼(Ponatinib)的影响

1CYP3A

普纳替尼(Ponatinib)与一种CYP3A联合用药会增加波那替尼的血浆浓度，这可能会增加普纳替尼(Ponatinib)不良反应的风险。避免普纳替尼(Ponatinib)与CYP3A联合用药。如果无法避免普纳替尼(Ponatinib)与CYP3A联合给药，则应减少普纳替尼(Ponatinib)的剂量。

 

2、强CYP3A诱导剂

普纳替尼(Ponatinib)与CYP3A诱导剂联合给药会降低波那替尼的血浆浓度。避免将普纳替尼(Ponatinib)与CYP3A诱导剂联合用药，除非益处大于降低帕那替尼暴露的风险。监测患者是否出现降低的情况。建议选择无CYP3A诱导可能性或CYP3A诱导可能性的合用。

yao物过量

临床试验中曾报告过普纳替尼(Ponatinib)用药过量。据估计，一名患者经鼻胃管服用了540毫克。过量用药后2小时，患者的未校正QT间隔时间为520ms。随后的心电图显示窦性心律正常，未校正QT间隔时间为480ms和400ms。患者在过量用药后9天死于和脓毒症。另一名患者在周期第2天自行服用165毫克。患者在第3天出现疲劳和非性胸痛。在患者中，每日90毫克多次给药持续12天，导致全身炎性反应、房颤和中度心包积液。

如果用药过量，停止普纳替尼(Ponatinib)观察患者并提供适当的支持性治疗。